Medisch-wetenschappelijke aspecten

Algemeen

NCL is de afkorting van Neuronale (1) Ceroid Lipofuscinose.

Dit is een zeer zeldzame (“ultra rare”) ziekte, gekenmerkt door visus- problemen (retinitis, leidend tot blindheid op jonge leeftijd), epilepsie (“vallende ziekte”) en algemene aftakeling, zowel mentaal als fysisch.

Het aantal synoniemen voor deze ziekte is uitgebreid, maar de meest gebruikte benamingen zijn de Ziekte van Batten of Kinderdementie (“childhood dementia” of “Kinderdemenz”). In België zijn er momenteel naar schatting een vijftiental patiënten gekend. Exacte cijfers ontbreken gezien er geen gestandaardiseerde registratie is. Een onderrapportering is zeer waarschijnlijk.

Genetisch bepaald

De aandoening is genetisch bepaald (2) en wordt volgens een autosomaal (3) recessief (4) patroon overgedragen. Dit betekent dat de ouders foute of gemuteerde genen doorgeven en dat de patiënten van bij de geboorte als ziek moeten worden beschouwd, ook al vertonen ze initieel geen enkel symptoom. Gezien de genafwijkingen horend bij de diverse vormen van de ziekte gekend zijn, zou in principe genetische testing mogelijk moeten kunnen zijn.

Verschillende types

Wat de ziekte nog complexer maakt, naast de zeldzaamheid en het progressief ontwikkelen van de symptomen, is dat er meerdere types te onderscheiden zijn, elk met hun onderliggend genetisch defect. Hierbij noteert men ook een verschil in leeftijd waarop de eerste symptomen worden waargenomen alsook een wisselende levensverwachting of prognose.

Initieel onderscheidde men volgende vormen:

Infantiel type
Laat-infantiel type
Juveniel type
Adult type

Vormen	Naam	Beginleeftijd	Beloop	Gen	Enzym

1	Infantiele NCL (ziekte van Haltia-Santavuori)	Rond 1e jaar	In 2-3 jaar: ernstige motorische, cognitieve, visuele handicap en epilepsie	Bekend Chromosoom 1	Bekend In bloed aantoonbaar
2	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)	Rond 3e jaar	In 3-4 jaar ernstige motorische, cognitieve, visuele handicap en epilepsie	Bekend Chromosoom 11	Bekend In bloed aantoonbaar
3	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)	Laat-infanctiele NCL (ziekte van Jansky-Bielschowsky)
4	Adulte NCL	Volwassenheid	Wisselend beloop, niet altijd visuele handicap	Onbekend	Onbekend

Omwille van het eerder “rudimentaire” karakter van deze indeling en de steeds groter wordende diversiteit in symptomen alsook in genetische bevindingen, werd rond de eeuwwisseling een nieuwe indeling in gebruik genomen, gebaseerd op de genetische afwijkingen, waarbij uiteindelijk 14 vormen werden weerhouden.

De meest voorkomende vormen zijn NCL2/CLN2 en NCL3/CLN3.

Gene	Protein	Phenotypes	Old nomenclature

CLN1 (PTT1)	palmitoyl-protein thioesterase 1	CLN1 disease, infantile CLN1 disease, late infantile CLN1 disease, juvenile CLN1 disease, adult	Haltia-Santiavuori disease
CLN2 (TPP2)	tripeptidyl peptidase 1	CLN2 disease, late infantile CLN2 disease, infantile CLN2 disease, juvenile SCAR7	Jansky-Bielschowsky disease
CLN3	CLN3/Battenin	CLN3 disease, juvenile CLN3-associated retinal degeneration	Batten disease Batten-Spielmeyer-Vogt Spielmeyer-Sjogren
CLN4 (DNAJC5)	DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member C5	CLN4 disease, adult autosomal dominant	Parry disease
CLN5	CLN5	CLN5 disease, late infantile CLN5 disease, juvenile CLN 5 disaese, adult
CLN6	CLN6	CLN6 disease, late infantile CLN6 disease, adult	Kufs disease, type A
CLN7 (MFSD8)	major facilitator superfamily domain containing 8	CLN 7 disease, late infantile
CLN8	CLN8	CLN8 disease, late infantile CLN8 disease, juvenile CLN8 disease, EPMR
CLN9 – not identified
CLN10 (CTSD)	Cathepsin D	CLN10 disease, congenital CLN10 disease, late infantile CLN10 disease, juvenile CLN10 disease, adult
CLN11 (GRN)	Granulin precursor	CLN11 disease, adult Frontotemporal dementia
CLN12 (ATP13A2)	ATPase cation transporting 13A2	CLN12 disease, juvenile Kufor-Rakeb syndrome
CLN13 (CTSF)	Cathepsin F	CLN13 disease, adult	Kufs disaese type B
CLN14 (KCTD7)	Potassium channel tetramerization domain- containing 7	CLN14 disease, infantile Progressive myoclonic epilepsy
CLN15 (TBCK)	TBC1 domaincontaining kinase	Non-progressive neurological disease with dysmorphic feactures

Moeizaam proces naar diagnose

Het stellen van de diagnose neemt meestal nog heel wat tijd in beslag (gemiddeld tussen 2 tot 3 jaar na de eerste afwijkingen) enerzijds door de vaagheid van de symptomen, anderzijds door het zeldzame karakter van de ziekte. Het feit dat ook veel specialistisch opgeleide artsen geen kennis hebben van of vertrouwd zijn met de aandoening is hier zeker ook niet vreemd aan.

Eenmaal men een vermoeden heeft dat de problemen bij een patiënt zouden kunnen terug te brengen zijn tot een NCL-problematiek, kan de diagnose vandaag wel sneller worden gesteld door de grotere toegankelijkheid van bepaalde onderzoeken alsook door het aanzienlijk sneller verloop van de genetische testen.

Een echte behandeling bestaat er tot nu toe niet, althans geen therapie die de oorzaak aanpakt. De enige vorm waarvoor sinds enkele jaren een therapie kon worden aangeboden is CLN2 of de laat-infantiele vorm. (5)

De getroffen kinderen takelen mentaal en fysisch langzaam verder af om uiteindelijk op jonge leeftijd te overlijden (wisselende prognose volgens type NCL).

Specifieke symptomen

Afname gezichtsvermogen

De zichtproblemen zijn typisch voor deze aandoening, voornamelijk omdat het gaat om achteruitgang van het gezichtsvermogen op jonge tot zeer jonge leeftijd, bij een overigens initieel normaal ontwikkelde visus. Vandaar dat men steeds bedacht moet zijn op de diagnose van NCL als een jong kind vrij snel evoluerend zichtverlies lijdt (dit diende als uitgangspunt voor de NCL Stiftung voor een sensibiliseringscampagne destijds bij de oogartsen).

Oorzaak in de retina

De oorzaak van dit zichtverlies ligt in de retina (6) (netvlies) waar zich een onomkeerbare retinitis ontwikkelt, resulterend in een tunnelzicht of kokerzicht. Hierbij verkleint het globale gezichtsveld waardoor het normale beeld van wat men visueel waarneemt, niet meer volledig is. Er is geen overlap meer tussen de gezichtsvelden van beide ogen en er ontstaan blinde vlekken. Hierdoor gaat het kind het hoofd in een aangepaste houding draaien om als het ware de omgeving of voorwerpen te scannen. Dit heeft ook gevolgen voor de manier waarop ze zich kunnen verplaatsen of voortbewegen. De bewegingen op zich veranderen (wegvallen automatismen) en het stappen verloopt veel moeilijker en onzeker.

Mogelijke onderzoeken

Onderzoeken in het kader van de oftalmologische problemen zijn: klinisch oogonderzoek (oftalmoloog), EEG of electro-encefalogram (neuroloog), bepalen resterend gezichtsveld per oog (oftalmoloog), ERG of electro-retinogram (functionele oftalmologie) en eventueel NMR scan van de hersenen.

Uiteindelijk evolueren de kinderen, door de volledige teloorgang van de retina, naar volledige blindheid over verloop van meerdere jaren. Tijdens dit proces worden ze aangeleerd zicht te behelpen met braille en specifieke hulpmiddelen (speciale brillen, witte stok, aangepaste computer, …).

Epilepsie

Epileptische insulten of aanvallen van “vallende ziekte” ontstaan meestal in een tweede fase. Het waarnemen van epilepsie bij een jong kind met reeds ontwikkelende visusstoornissen, is weerom een belangrijk gegeven dat moet doen denken aan NCL indien de diagnose nog niet eerder werd weerhouden.

Frequentie van de aanvallen

De frequentie van de aanvallen alsook het type van insult, verschilt zeer sterk van kind tot kind en zal ook variëren met de leeftijd. Er is geen specifiek type aanval per subtype NCL. Ook kan er een belangrijke evolutie zijn in de loop van het ziekteproces. Ook zijn de aanvallen afhankelijk van vele factoren zoals omgevingsfactoren (lichtprikkels, lawaai,…), vermoeidheid, tussenliggende ziektes, medicatie, voeding…).

Het volledige gamma van aanvalstypes kan de revue passeren: absences, grand mal aanvallen, monofocale insulten, myoclonieën, tremoren, etc.

Sommige kinderen hebben bijna dagelijks (al dan niet ernstige) aanvallen, anderen dan weer zeer sporadisch. Voor de kinderen is dit een zeer belastend aspect (verstoring activiteit, herstelfase, geassocieerd urine- of stoelgangs-verlies); voor de ouders een continu zorgpunt, bijhorend leerproces en mentaal erg belastend.

Mogelijke onderzoeken en behandeling

Het onderzoek bestaat uit klinisch neurologisch onderzoek, noteren van observaties (hoe vaak, in welke omstandigheden, welke types,..), uitvoeren van EEG of elektro-encefalogram (neuroloog), 24 uurs EEG, CT scan of NMR hersenen.

De behandeling van dit aspect van de ziekte bestaat in het toedienen van anti-epileptische medicatie, waarbij men niet alleen het middel zoekt dat best de aanvallen tegen houdt, maar waarbij men ook probeert de nevenwerkingen te minimaliseren en het functioneren van het kind vooropstelt. Meestal dient een mix van verschillende medicamenten toegediend om een stabiel beeld te krijgen. Gezien de veranderingen (meer of minder aanvallen, ander type insulten, nevenwerkingen die de bovenhand nemen,…) van het patroon in de loop van het ziekteproces, moet deze mix ook vaak herzien.

Ook het beschikbaar worden van nieuwe anti-epileptica kan leiden tot een aanpassing van het beleid. Naast de algemene aftakeling van het lichaam, kan een aanhoudende en uitgesproken reeks van epileptische aanvallen (de zogenoemde “status epilepticus”) de oorzaak zijn van het overlijden van een NCL-patiënt.

Aftakelingsproces

Dit is een proces dat zich langzaam voltrekt over meerdere jaren. We hadden het al over de invloed van het visusverlies op het bewegen en houding. Daarnaast is het aftakelingsproces voornamelijk centraal bepaald in hersenen en ruggenmerg.

In het begin gaan vaardigheden (tekenen, eten met mes en vork…) en inzichten beetje bij beetje verloren. Het gewone leerproces verloopt steeds moeilijker en moeilijker (visusverlies; inprentingsstoornissen) zodat aangepast onderwijs en bijkomende ondersteuning (GON-begeleiding; braille aanleren, witte stok gebruiken) nodig zijn.

Langzaam proces

In een latere fase verandert het gangpatroon nog meer, zij het meer door de aantasting van de spieren. Daarbij vertonen de kinderen een zwakte van de strekkers van de onderste ledematen, waardoor ze met gebogen knieën gaan lopen. Trappen lopen wordt uiteindelijk onmogelijk, wat vaak de nood met zich brengt voor aanpassingen aan het huis. Ze hebben ook steeds meer een lagere vermoeidheidsgrens en hebben nood aan een middagdutje. Uiteindelijk is een rolstoel onvermijdelijk. Initieel een standaard stoel, later een op maat gemaakt exemplaar met speciaal verzachte zitkuip. De afhankelijkheid wordt steeds groter. Daarnaast ontwikkelen ze door zwakte van de nekspieren, een dwanghouding van het hoofd (zijdelings afhangend) en dreigen contracturen van de armen (buighouding van ellebogen en polsen).

Slikmoeilijkheden en spraakverlies

Nog belastender wordt het als er zich slikmoeilijkheden aandienen met grote moeilijkheden om zich te voeden. Niet alleen dreigt het gevaar voor ondervoeding, maar ook voor slikpneumonie. Dat heeft soms als gevolg dat moet overgeschakeld naar sondevoeding (meestal via een zogenaamde PEG-sonde in de buikwand).

Ook de spraak gaat uiteindelijk verloren, waardoor communicatie erg moeilijk is. Dat is niet alleen zeer beperkend voor zowel het kind als ouders en begeleiders, maar vooral uiterst confronterend.

Volledige afhankelijkheid

In een laatste fase evolueren ze naar een volledige afhankelijkheid, gekenmerkt door incontinentie en minimale bewegingsmogelijkheden. De zorg is op dat ogenblik zeer uitgebreid en zwaar om dragen. Opvang thuis wordt daardoor zeer moeilijk en enkel mogelijk mits grote aanpassing aan enerzijds huisinrichting en anderzijds dagindeling van de zorgdragende familie en begeleiders.

Een fatale afloop is nog steeds onvermijdelijk…

Verklarende woordenlijst

(1) De term ‘neuronaal’ verwijst naar de zenuwcellen of neuronen die bij uitstek worden aangetast in deze aandoening, met de gekende neurologische symptomen als gevolg. Ceroid Lipofuscine is de vetachtige stof die zich opstapelt in de cellen omwille van het ontbreken van een enzyme of celelement, waardoor de cellen vernietigd worden. Deze stapelingselementen geven een specifiek celbeeld bij onderzoek van lymfocyten (uit biopsies van huid, darmwand of slijmvlies). Het achtervoegsel ‘-ose’ wordt vaak terug gevonden bij aandoeningen waarbij een stapeling wordt gezien of waarbij op vele plaatsen in het lichaam een zelfde fenomeen wordt waargenomen (cfr. amyloïdose, sarcoïdose, sclerose…).

(2) Genetisch bepaald wil zeggen dat bij de conceptie of bevruchting er een genetische combinatie ontstaat die aanleiding zal geven tot tekortkomingen, slecht functioneren van systemen of defecten. Van bij de geboorte is het dan ook een vaststaand feit dat de kinderen, in het geval van NCL, de ziekte hebben, hoewel ze initieel geen symptomen vertonen.

Het overervingspatroon wordt autosomaal recessief genoemd.

(3) “autosomaal” betekent dat het niet wordt doorgegeven via de geslachtschromosomen (X en Y) en dat het biologische geslacht in deze dan ook geen rol speelt.

(4) “recessief” geeft aan dat twee gemuteerde genen moeten voorkomen op een bepaalde plaats in de betreffende chromosomen (bij type drie of CLN3 op chromosoom 16) om de ziekte te ontwikkelen. Dat betekent dat zowel de vader als de moeder een defect gen moeten doorgeven. Een gevolg van de overervingswijze is dat, indien beide ouders drager zijn van het defecte gen, er 1 kans op 4 is dat ze een kind met NCL op de wereld zullen zetten. De kans op een perfect gezond kind te zien opgroeien is even groot (1 op 4). De kans dragerschap door te geven aan hun kinderen bedraagt 1 op 2 of 50 procent, waarbij dragerschap betekent dat het defecte of gemuteerde gen in hun genetisch materiaal aanwezig is zonder de ziekte te ontwikkelen.

(5) De therapie bij CLN 2 of de laat-infantiele vorm werd mogelijk vanaf 2017, jaar waarin het Amerikaanse FDA het product Brineura (Cerliponase Alfa) van de firma Biomarin goedkeurde. Het geneesmiddel wordt een keer om de twee weken onder strikt gereglementeerde omstandigheden in gespecialiseerde centra toegediend. Dat gebeurt rechtstreeks in de hersenvloeistof. Daarvoor wordt, vooraleer de behandeling kan starten, een soort “toegangspoortje” in de schedel gebracht om het medicijn te kunnen toedienen (te vergelijken met een poortkatheter in de borststreek bij mensen die chemo moeten krijgen). De behandeling werkt vertragend, maar herstelt de geleden weefsel- en ontwikkelingsschade niet.

(6) De retina of het netvlies ligt in de diepte van de oogbol en is als het ware het lichtgevoelige scherm van het oog. Centraal vinden we de ‘macula’, wat ons toelaat de dingen te fixeren. Gezien dat als eerste wordt aangetast, gaat het fixatievermogen snel verloren. Het netvlies bestaat uit staafjes (voornamelijk verantwoordelijk voor licht-donker waarneming) en anderzijds kegeltjes (bestemd voor kleurwaarneming). Bij visusachteruitgang bij NCL ziet men een ‘retinitis’ of een aantasting van het netvlies waarbij een verkleuring optreedt (bij oftalmologisch onderzoek) en de activiteit van de staafjes en kegeltjes progressief wegvalt. Het langst blijft het waarnemen van licht en donker bewaard. Naast de aantasting van de retina, zou ook de aantasting van bepaalde hersencentra nog een bijkomende rol spelen in het verlies van gezichtsvermogen. Sommige onderzoekers hebben vooral hun inzet hierop toegespitst, soms vanuit therapeutisch perspectief, soms vanuit etiologisch (zoekend naar de oorzaak) standpunt (vb. Hamburg).