< < TERUG > >

NEURONALE CEROÏD LIPOFUSCINOSE, medische aspecten

1. De NCL’s in het algemeen

1.1 De definitie
De NCL’s zijn een groep van neuro-degeneratieve, erfelijk bepaalde stofwisselingsziekten. Het gemeenschappelijk kenmerk van al deze aandoeningen is een abnormale stapeling van een lipofuscine-achtige stof in de lysosomen van de cellen en voornamelijk van de hersencellen of neuronen. Ze komen niet vaak voor maar zijn als groep toch de belangrijkste oorzaak van neuro-degeneratieve stofwisselingsziekten bij kinderen.

1.2 Een woordje uitleg
- De NCL’s zijn neuro-degeneratieve aandoeningen. Dit betekent dat de neurologische problemen op de voorgrond staan. Bovendien is er een stelselmatige achteruitgang op het neurologische vlak waardoor mensen met NCL vroegtijdig overlijden.
- Het zijn stofwisselingsziekten. Heel wat scheikundige processen in ons lichaam liggen aan de basis van de stofwisseling. Een bepaalde stof wordt door een enzyme (of eiwit) omgezet in een andere stof. De code voor een enzyme zit in onze genen. Bij NCL is er een fout in die code. Hierdoor raakt de stofwisseling verstoord.
- Ze zijn erfelijk bepaald. Alle vormen van NCL (met uitzondering van de adulte vorm) zijn autosomaal recessief erfelijk. Dit betekent dat beide ouders drager zijn van een foutje in een specifiek gen (het erfelijk materiaal). Zelf hebben ze geen hinder maar wanneer de foutieve code van vader en moeder bij het kind samenkomt zal de aandoening zich uiten. De kans is 1 op 4. De studie van de erfelijkheid of genetica kent een enorme evolutie. Zo heeft men al 8 genen ontrafeld die verantwoordelijk kunnen zijn voor een vorm van NCL. In die genen zijn er al meer dan 150 foutieve codes of mutaties gevonden.
- Er is een stapeling van lipofuscine-achtige stoffen in de lysosomen. De lysosomen zijn kleine blaasjes die in elke cel aanwezig zijn. Ze hebben een belangrijke taak in het opruimen van afvalproducten in de cel. Hiervoor doen ze beroep op allerlei enzymen (eiwitten) die de nodige processen in gang zetten. bij NCL zijn bepaalde enzymes defect. Hierdoor stapelen stoffen zich op in de lysosomen. Die stoffen lijken op lipofuscine. Wat de precieze samenstelling van die stapelingstoffen is weet men nog niet en naargelang het type van NCL zijn er ook verschillen. Wel is bekend dat het vooral om eiwitten (proteïnen) gaat. Bij NCL gebeurt de stapeling vooral in de zenuwcellen of neuronen. Hierdoor komen de neurologische symptomen op de voorgrond te staan.
- Ze zijn zeldzaam. De cijfers lopen nogal uiteen. In Europa komt NCL voor bij 1,3 tot 7 op 100 000 pasgeborenen. De meest voorkomende vorm is de juveniel NCL. In Nederland komt die vorm voor bij 1,5 op 100 000 levend geboren baby’s. In België worden ongeveer 120 000 kinderen per jaar geboren. Dat betekent dat er per jaar gemiddeld 1,8 kinderen met NCL geboren worden.

1.3. Wat hebben ze gemeenschappelijk, waarin verschillen ze?
- Op het biochemische vlak is het gemeenschappelijk kenmerk dus de abnormale stapeling van stoffen in de lysosomen.
- De NCL’s zijn een heterogene groep van aandoeningen. Toch hebben ze op het klinische vlak een aantal gemeenschappelijke kenmerken:
o De neurologische problemen staan op de voorgrond.
o Er is een achteruitgang op het motorische en mentale vlak met vroegtijdig overlijden.
o Het gezichtsvermogen gaat (vaak snel) achteruit ten gevolge van aantasting van het netvlies of de retina. Een uitzondering is de volwassen vorm.
o Er is een of ander vorm van epilepsie.
o Gedragsmoeilijkheden en psychiatrische problemen komen vaak voor.
- De verschillen zijn vooral terug te vinden in het tijdstip waarop de symptomen ontstaan. Een indeling volgens de leeftijd waarop de symptomen tot uiting komen is dan ook sinds geruime tijd gangbaar. Hoewel die manier van werken wat achterhaald is door de ontdekkingen van genen, eiwitten, mutaties blijft ze toch praktisch bruikbaar. In totaal zijn er 10 vormen van NCL bekend. De 4 meest voorkomende worden hieronder beschreven.

1.4 Is er een behandeling ?
Tot op heden is genezing niet mogelijk. Men onderzoekt wel verschillende mogelijkheden zoals stamceltherapie, gentherapie, enzymetherapie… Er lopen ook een aantal experimenten. Zo probeert men bijvoorbeeld om bij kinderen met de laat infantiele vorm een gezond gen door chirurgische technieken in de hersenen te brengen. Er gebeurt ook veel onderzoek bij muizen. Een voorbeeld is hier een onderzoek dat de immuniteit of afweer probeert te beïnvloeden bij muizen met een juveniele vorm van NCL.
Medische interventies zijn vooral gericht op de aanpak van specifieke problemen zoals de epilepsie, de psychiatrische symptomen, constipatie, voedingsproblemen.

2. Infantiele NCL (of ziekte van Haltia-Santavuori)

2.1 De symptomen
- De eerste symptomen treden op tussen 6 en 24 maanden maar meestal is dit in het eerste levensjaar.
- De ontwikkeling verloopt trager, er is epilepsie, het hoofdje groeit onvoldoende (microcefalie).
- Na korte tijd komen er ook problemen met het zien ten gevolge van aantasting van het netvlies. Vele kinderen zijn blind rond 2 jaar.
- Er is een snelle achteruitgang met overlijden tussen 2 en 9 jaar.

2.2 Het gen en het enzyme (eiwit)
- Het gen is bekend. Het is gelegen op chromosoom nummer 1
- Ook het eiwit (of enzyme) dat vanuit dit gen wordt aangemaakt is bekend: het gaat om het palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1). Het is een wateroplosbaar eiwit.

2.3 De diagnose
- Aangezien het om een oplosbaar enzyme gaat kan dit bepaald worden in het bloed.

3. Laat infantiele NCL (of ziekte van Jansky-Bielschowsky)

3.1 De symptomen
- De eerste symptomen treden op tussen 2 en 4 jaar.
- Vaak is het eerste symptoom epilepsie.
- Nadien komt er een achteruitgang op motorische en mentaal vlak.
- Slechtziendheid is duidelijk rond 4 à 6 jaar. Er is een snelle evolutie naar blindheid.

3.2. Het gen en het enzyme (eiwit)
- Het gen is bekend en ligt op chromosoom nummer 11
- Ook het eiwit is bekend en luistert naar de naam tripeptidyl-peptidase 1 (TPP-1). Het is een oplosbaar eiwit.

3.3. De diagnose
- Aangezien het om een oplosbaar eiwit gaat kan het in het bloed worden opgespoord.

4. Juveniele NCL (of ziekte van Batten-Spielmeyer-Vogt)

4.1 De symptomen
- De juveniele vorm komt het meest voor. Het klinisch verloop is redelijk typisch.
- Het minder goed zien is steeds het eerste symptoom dat optreedt rond de leeftijd van 5 à 7 jaar. De oogarts ziet dat het om een netvliesaandoening gaat. Omdat de ziekte zo zeldzaam is kennen slechts weinig oogartsen NCL. Nochtans zijn de bevindingen bij het oogonderzoek redelijk typisch: verminderde gezichtsscherpte, onderontwikkeling van het netvlies met anomalieën van de gele vlek en nauwe bloedvaten, een bleke oogzenuw, een vlak electroretinogram of ERG. Het ERG meet de elektrische activiteit in het netvlies.
- Na verloop van een tweetal jaar is het kind meestal blind.
- Motoriek: in een eerste fase zijn de bewegingen minder soepel en de coördinatie van bewegingen is moeilijker. Er is minder mimiek. Tussen 12 en 18 jaar stapt de jongere met licht gebogen knieën en korte pasjes. De bewegingen zijn stroef en vertonen gelijkenis met de ziekte van Parkinson. Rond 18 jaar maken de meeste jongeren gebruik van een rolstoel. Nadien worden ze meer en meer afhankelijk.
- Denken, leren, spreken: tussen 6 en 10 jaar komen er vaak problemen met het korte termijn geheugen, nadien wordt het leren moeilijker waarna een regressie volgt. Eerst wordt de spraak monotoner, dan begint het kind wat stotterend en moeilijker verstaanbaar te spreken.
- Epilepsie: de eerste aanval kan optreden tussen 6 en 18 jaar. Er kunnen verschillende types van aanvallen zijn en periodes met veel aanvallen kunnen gevolgd worden door een rustige fase. Typisch zijn ook de myoclonieën of grove spiertrekkingen. Dit is niet steeds epileptisch van aard.
- Psychische problemen zoals angst, depressie, overspoeld worden door emoties, hallucinaties doen zich voor.
- De meeste mensen met juveniele NCL sterven rond 25-30 jaar.

4.2 Het gen en het enzyme
- Het gen is bekend en ligt op chromosoom 16.
- Het eiwit (enzyme) is deels bekend maar omdat het vast zit in de membranen (wanden) van de cel is het moeilijker te onderzoeken. Men weet ook niet wat de functie van het eiwit is.

4.3 De diagnose
- Wie vertrouwd is met de aandoening zal vanuit het klinisch beeld al een sterk vermoeden hebben. Wanneer een kind slechtziend en blind wordt door een netvliesaantasting rond 5 à 6 jaar moet steeds aan juveniele NCL gedacht worden.
- Bij microscopisch onderzoek van de bloedcellen zijn er abnormale blaasjes (of vacuolen) te zien in de lymfocyten. Dit onderzoek is eenvoudig maar vraagt ervaring.
- Het gen is bekend. Een gen is samengesteld uit DNA strengen en men kan dus de fout (mutatie) in het gen opsporen in een bloedstaal. Er zijn al meer dan 40 mutaties bekend in het JNCL gen.
- Soms wordt een stukje huid onderzocht met de elektronenmicroscoop. Door de stapeling in de lysosomen geeft dit een typisch beeld.

5. Adulte NCL of ziekte van Kufs

5.1 De symptomen
- Het ziektebeeld is niet zo goed omschreven.
- Epilepsie is vaak het eerste symptoom en treedt op rond 30 jaar.
- Verder is er evolutie naar dementie, er zijn motorische problemen.
- De evolutie kan heel traag zijn.
- Meestal zijn er geen problemen met gezichtsscherpte.

5.2 Het gen en het enzyme
- Onbekend.

5.3 De diagnose
- Omdat de symptomen erg wisselend zijn is het moeilijk om een klinische diagnose te stellen.
- Onderzoek van een stukje huid (een biopsie) met de elektronenmicroscoop toont een typisch beeld.

LITERATUUR

Boeken
Op winst blijven spelen, over kinderen en jongeren met JNCL . Baakman B, Niezen R, Van Wageningen J, Bartimeus reeks , 2008.
The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). 2nd Edition. 2011.
Edited by Sara Mole, Hans Goebel and Ruth Williams, Oxford university press.
ISBN-13: 978-019-959001-8. 480 pp.

Artikel
Mole SE, Williams RE. Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses. 2001 Oct 10 [updated 2010 Mar 2]. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews.

Web
www.ucl.ac.uk/ncl

< < TERUG > >